Vietnamese 
English 
Từ việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới, các nhà nghiên cứu đã tạo ra thư viện gồm 129 hợp chất có cấu trúc đa dạng, trong đó một số hợp chất cho thấy khả năng tác động hiệu quả lên tế bào ung thư và các enzyme liên quan đến kiểm soát đường huyết. Nghiên cứu góp phần tìm kiếm các hợp chất tiềm năng cho các ứng dụng dược học trong tương lai.
Trong nghiên cứu hóa dược, việc tìm kiếm những phân tử mới có cấu trúc phù hợp và có hoạt tính sinh học mong muốn là một trong những bước quan trọng để phát triển các hoạt chất tiềm năng. Đặc biệt, hợp chất dị vòng chứa nitơ là một trong những nhóm hợp chất được các nhà khoa học đặc biệt quan tâm. Nhiều cấu trúc dị vòng chứa nitơ xuất hiện trong các phân tử có hoạt tính sinh học và cấu trúc của nhiều dược chất. Sự đa dạng về cấu trúc của nhóm hợp chất này cũng mở ra khả năng tạo ra nhiều đặc tính sinh học khác nhau. Vì vậy, tìm kiếm những cấu trúc dị vòng mới, đồng thời đánh giá hoạt tính sinh học của chúng, là một hướng nghiên cứu có giá trị khoa học và ý nghĩa thực tiễn cao.
Chính vì vậy, TS. Trần Quang Hưng và nhóm nghiên cứu Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã thực hiện đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học của một số hợp chất dị vòng mới” (mã số ĐL0000.04/22-24). Nghiên cứu tạo ra nhiều hợp chất mới có cấu trúc đa dạng, đồng thời phát hiện một số hợp chất có hoạt tính sinh học đáng chú ý, mở ra tiềm năng ứng dụng trong nghiên cứu và phát triển thuốc.
TS. Trần Quang Hưng trong phòng làm việc
Làm chủ quy trình tổng hợp các hợp chất dị vòng mới
Để tạo ra những hợp chất mới, nhóm nghiên cứu đã tìm cách rút gọn quá trình tổng hợp thay vì thực hiện qua nhiều bước phức tạp. Một số phản ứng được thực hiện liên tiếp trong cùng một quy trình. Đặc biệt, thay vì sử dụng Pd (Palladium), một kim loại vừa đắt đỏ lại độc hại thường dùng trong hóa học truyền thống, nhóm đã nghiên cứu thành công các quy trình sử dụng đồng và sắt hướng tới quy trình tổng hợp hiệu quả hơn. Nhờ đó, các nhà khoa học có thể tạo ra nhiều cấu trúc khác nhau theo cách đơn giản, tiết kiệm và hiệu quả.
Theo TS. Trần Quang Hưng, trong quá trình nghiên cứu, nhóm đã thử nghiệm và tối ưu điều kiện phản ứng cho từng nhóm hợp chất. Một số phản ứng được hỗ trợ bằng gia nhiệt vi sóng, giúp rút ngắn đáng kể thời gian tổng hợp. Chẳng hạn, với hệ Benzo[f]indole, thời gian phản ứng được rút xuống khoảng 30 phút.
Ông cho biết thêm: “Khi nghiên cứu các hợp chất Imidazopyridine, chúng tôi nhận thấy chỉ cần thay đổi môi trường phản ứng thì sản phẩm tạo thành cũng có thể khác nhau. Trong điều kiện không khí, phản ứng tạo ra một dạng sản phẩm, trong khi ở môi trường khí Argon lại tạo ra một dạng khác. Phát hiện này giúp nhóm chủ động hơn trong việc định hướng sản phẩm mong muốn”.
Từ những phương pháp đó, nhóm đã xây dựng được các quy trình tổng hợp cho 5 nhóm hợp chất và tạo ra 129 hợp chất mới, vượt mục tiêu ban đầu. Để bảo đảm độ tin cậy của kết quả, các hợp chất sau khi tổng hợp đều được xác định chính xác về cấu trúc bằng các phương pháp phân tích hiện đại như phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và phổ khối (MS). Đây là bước quan trọng, bởi chỉ một thay đổi nhỏ trong cấu trúc phân tử cũng có thể làm thay đổi đáng kể hoạt tính sinh học của hợp chất.
Tìm kiếm những hợp chất có hoạt tính sinh học tiềm năng
Từ thư viện các hợp chất mới tổng hợp, nhóm đã tiến hành sàng lọc và đánh giá hoạt tính sinh học nhằm tìm kiếm những phân tử có triển vọng cho nghiên cứu phát triển thuốc. Các hướng đánh giá tập trung vào khả năng gây độc tế bào ung thư và khả năng ức chế một số enzyme liên quan đến bệnh lý.
Trong đó, một số hợp chất cho thấy kết quả đáng chú ý khi được thử nghiệm trên các dòng tế bào ung thư phổ biến. Cụ thể, các dẫn xuất Chromeno[2,3-d]pyrimidine 10c và 10l cùng một số dẫn xuất BimPy 32b và 32c thể hiện khả năng làm chậm và ức chế sự phát triển của tế bào ung thư phổi, ung thư vú và ung thư gan. Đáng chú ý, một số hợp chất có hoạt tính tương đương hoặc tốt hơn chất đối chứng, cho thấy triển vọng để tiếp tục nghiên cứu sâu hơn.
Mô phỏng sự tương tác của hợp chất 30b với EGFR kinase
Mô phỏng sự tương tác của hợp chất 30c với EGFR kinase
Một kết quả đáng chú ý khác là khả năng tác động đến enzyme α-glucosidase, enzyme tham gia vào quá trình phân giải đường từ thức ăn trong cơ thể. Khi làm giảm hoạt động của enzyme này, quá trình đường đi vào máu sau bữa ăn cũng có thể được kiểm soát tốt hơn. Vì vậy, α-glucosidase là mục tiêu được quan tâm trong nghiên cứu các hợp chất hỗ trợ kiểm soát đường huyết.
Chia sẻ về động lực nghiên cứu, TS. Trần Quang Hưng bộc bạch: “Ung thư và đái tháo đường vẫn đang là những thách thức rất lớn đối với sức khỏe cộng đồng. Theo IARC, chỉ riêng năm 2024, thế giới ghi nhận ước tính 20,6 triệu ca ung thư mới và 9,8 triệu ca tử vong do ung thư. Trong khi đó, WHO cho biết số người sống chung với đái tháo đường đã tăng từ khoảng 200 triệu người năm 1990 lên 830 triệu người vào năm 2022. Những con số đó thực sự khiến chúng tôi trăn trở và thôi thúc nhóm nghiên cứu tìm kiếm thêm những phân tử, những cấu trúc mới có hoạt tính sinh học đáng chú ý, qua đó đóng góp thêm dữ liệu khoa học cho quá trình tìm kiếm và phát triển các hoạt chất tiềm năng trong tương lai”.
Ông nhấn mạnh: “Điều chúng tôi tâm đắc nhất là trong số rất nhiều hợp chất được tạo ra, nhóm đã tìm thấy một số hợp chất thực sự nổi bật về hoạt tính sinh học. Đặc biệt, các hợp chất thuộc nhóm Indolopyrano[2,3-d]pyrimidine cho thấy khả năng ức chế enzyme α-glucosidase mạnh gấp hàng trăm lần so với thuốc Acarbose đang dùng hiện nay. Trong khi, các hợp chất 10’d và 10’e, cũng thể hiện khả năng ức chế enzyme α-glucosidase vượt trội so với Acarbose, đồng thời 10’l cũng là hợp chất đáng chú ý khác. Đây là những kết quả đáng khích lệ để nhóm tiếp tục nghiên cứu sâu hơn”.
TS. Trần Quang Hưng (ngoài cùng bên phải) và nhóm nghiên cứu trong phòng thí nghiệm
Theo GS.TSKH. Trần Văn Sung, Chủ tịch Hội đồng nghiệm thu cấp Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, điểm nổi bật của đề tài không chỉ là tạo ra các hợp chất mới mà còn làm chủ được những phương pháp tổng hợp hiện đại. Từ đó, nhóm đã tạo ra thư viện với 129 hợp chất mới và xác định được một số hợp chất có hoạt tính sinh học đáng chú ý. Trong đó, một số hợp chất có tiềm năng ứng dụng trong nghiên cứu các sản phẩm mới hỗ trợ điều trị ung thư và đái tháo đường.
PGS.TS. Nguyễn Xuân Nhiệm, Phản biện 1 của Hội đồng nghiệm thu, đánh giá cao chất lượng và kết quả của đề tài. Theo ông, nhóm không chỉ hoàn thành xuất sắc mục tiêu nghiên cứu mà còn vượt các chỉ tiêu đề ra với 4 công bố quốc tế thuộc danh mục SCIE và đào tạo thành công 2 thạc sĩ. Những kết quả này cho thấy chất lượng khoa học và năng lực nghiên cứu của nhóm tác giả. Đây là nền tảng để tiếp tục phát triển các sản phẩm hóa dược trong tương lai.
Từ những kết quả bước đầu, nhóm sẽ tiếp tục nghiên cứu sâu hơn đối với các hợp chất tiềm năng, từng bước làm rõ đặc điểm cấu trúc, hoạt tính và khả năng ứng dụng của chúng. Việc tiếp tục tích lũy và hệ thống hóa dữ liệu về cấu trúc và hoạt tính của các hợp chất cũng sẽ tạo thêm cơ sở cho những nghiên cứu tiếp theo trong lĩnh vực hóa dược. Xa hơn, những kết quả này có thể góp phần mở rộng nguồn hợp chất tiềm năng, cung cấp thêm dữ liệu cho quá trình tìm kiếm và phát triển các hoạt chất mới phục vụ chăm sóc và bảo vệ sức khỏe.
